Tratar una infección no se trata sólo de matar el patógeno. El cuerpo también debe dirigir y monitorear cuidadosamente su respuesta inmune para evitar daños colaterales. Este reglamento, denominado tolerancia a la enfermedadEs crucial para proteger nuestros tejidos mientras el sistema inmunológico lucha frontalmente contra las infecciones.

Para sobrevivir a una infección, el cuerpo debe activar una Mecanismo de tolerancia compatible con una progresión específica. de la enfermedad. Entonces, si el cuerpo cambia a lo largo de la vida, ¿significa eso que los mecanismos específicos que utiliza para sobrevivir a un ataque inmunológico también cambian?

La respuesta es que los ratones, jóvenes y viejos, septicemia (respuesta exagerada a una infección que pone en peligro la vid) presentan una evolución y mecanismos de tolerancia diferentes. Además, los genes y proteínas que protegían a los supervivientes más jóvenes del daño multiorgánico y la muerte inducidos por la sepsis tuvieron el efecto opuesto en los supervivientes de mayor edad.

Los mecanismos utilizados por los ratones jóvenes para sobrevivir a la sepsis, afirma la investigadora del Instituto Salk, Janelle Ayres, son los mismos que causaron la muerte de los ratones más viejos, lo que sugiere que las terapias futuras podrían ser más efectivas si se adaptan a la sepsis. edad del paciente. Se necesitan especialmente nuevos tratamientos para la sepsis ya que la crisis de resistencia a los antibióticos continúa amenazando las estrategias de atención actuales.

«Hay muchos casos en los que el cuerpo del paciente logra eliminar el patógeno infeccioso, pero el paciente continúa muriendo. «Quiero entender por qué», dice Ayres, autor principal del estudio. «No es sólo el patógeno el que puede dañarnos, sino también nuestras propias respuestas a estos patógenos. El objetivo ha sido dilucidar las estrategias de tolerancia a las enfermedades que utiliza nuestro cuerpo para gestionar este daño autoinfligido. Analizar estas estrategias puede llevarnos a terapias más efectivas y una forma de superar la crisis de resistencia a los antimicrobianos.

Aliado

El sistema inmunológico es un poderoso aliado. Muchos órganos, células y moléculas se unen para formar un frente unido contra invasores como la gripe o disfunciones como el cáncer. Sin embargo, en ocasiones el sistema inmunológico se centra demasiado en eliminar la amenaza y olvida que sus ataques también impactan en el resto del cuerpo.

La sepsis es un ejemplo extremo del daño que el sistema inmunológico puede causar cuando reacciona de forma exagerada. En esta condición, el sistema inmunológico se prepara para atacar una infección bacteriana, fúngica, viral o parasitaria, pero esta respuesta protectora rápidamente se vuelve descontrolada. De hecho, se vuelve tan incontrolable que la sepsis puede provocar insuficiencia orgánica múltiple y la muerte.

La amenaza de la sepsis es enorme: cualquiera puede contraerla y las muertes relacionadas con la sepsis representan el 20% de todas las muertes en todo el mundo. Entonces, ¿cómo se trata?

EL antibióticos Estos son los primeros medicamentos utilizados. Sin embargo, en muchos casos, la respuesta inmune del paciente causa más daño que el propio patógeno al que se dirigen estos antibióticos, y la creciente amenaza de resistencia a los antimicrobianos se suma a las preocupaciones sobre el uso excesivo de estos medicamentos como tratamiento primario para la sepsis.

Los medicamentos antiinflamatorios a veces se usan en combinación con antibióticos, pero tienen sus propios inconvenientes. El primero es el momento de la administración, ya que los daños suelen producirse durante la aplicación. La segunda es la falta de especificidad, ya que silenciar toda la respuesta inmune puede comprometer el sistema inmunológico del paciente y aumentar aún más el riesgo.

La búsqueda de nuevas soluciones más allá de los antibióticos conocidos es más urgente que nunca, ante la creciente crisis de resistencia a los antibióticos, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha catalogado como una de las diez principales amenazas globales para la humanidad. Las muertes por resistencia a los antibióticos en todo el mundo superan las causadas por el VIH, la tuberculosis y la malaria combinadas.

Ayres dice que los mecanismos de tolerancia a las enfermedades podrían ser objetivos más precisos para controlar el daño causado por las infecciones, proporcionando una poderosa alternativa al dúo actual de antibióticos y antiinflamatorios. El desafío es identificar con precisión estos mecanismos y tener en cuenta que los esenciales para la supervivencia pueden cambiar con la edad.

Modelo innovador

“Aunque los mecanismos de tolerancia a las enfermedades del huésped son una excelente alternativa para tratar infecciones bacterianas, son difíciles de identificar”, dice la coautora principal Karina Sánchez, investigadora del laboratorio Ayres. «Afortunadamente, hemos desarrollado un nuevo modelo que podemos combinar con un modelo de sepsis en ratones para explorar las diferencias relacionadas con la edad».

Para determinar si los mecanismos de tolerancia a las enfermedades cambian con la edad y cómo, los investigadores trabajaron con dos grupos de ratones: uno joven y otro viejo. Ambos grupos fueron dosificados según la llamada estrategia LD50, desarrollada por el laboratorio en 2018, que facilita comparar los ratones que se recuperan de la infección con los que no.

Cuando observaron los ratones que no sobrevivieron, notaron que los más jóvenes morían más rápido que los mayores, lo que demuestra que dos trayectorias diferentes de enfermedad. Pero en el caso de los ratones jóvenes y mayores que sobrevivieron, ¿fueron también diferentes sus mecanismos de tolerancia a las enfermedades?

Descubrieron que los jóvenes supervivientes estaban protegidos por una proteína llamada Foxo1 y un gen regulador llamado Trim63. Cuando Foxo1 activa la expresión de Trim63, estimula la producción de la proteína MuRF1, que a su vez promueve la descomposición de moléculas grandes en energía utilizable en las células del músculo cardíaco y esquelético.

En el jóvenes sobrevivientesel aumento de la expresión de Foxo1 y Trim63 generó un efecto cardioprotector, bloqueando el daño multiorgánico y previniendo la remodelación cardíaca observada en sus homólogos fallecidos. Sorprendentemente, Foxo1, Trim63 y MuRF1 tuvieron el efecto opuesto en los supervivientes de mayor edad.

También observaron que eliminar Foxo1 mejoraba la supervivencia en ratones mayores y la disminuía en los más jóvenes. En condiciones normales, los supervivientes mayores se recuperaron con corazones agrandados, lo que demuestra que el mismo mecanismo que provocó la muerte de los ratones jóvenes había permitido la supervivencia de los ratones mayores.