Un nuevo estudio publicado en la revista «Science» muestra cómo la grasa beige termogénica, un tipo de tejido adiposo diferente de la grasa blanca que ayuda al cuerpo a quemar energía, Influye directamente en la regulación de la presión arterial..

Basándose en la evidencia clínica de que las personas con grasa parda tienen un menor riesgo de hipertensión, un equipo de la Universidad Rockefeller (EE.UU.) creó modelos de ratones incapaces de formar grasa parda (el depósito de grasa termogénico en ratones más similar a la grasa parda humana adulta) para observar qué sucede cuando se pierde este tejido.

Descubrieron que la ausencia de grasa parda aumenta la sensibilidad de los vasos sanguíneos a una de las hormonas vasoconstrictoras más importantes, la angiotensina II, y que bloquear una enzima implicada en la rigidez vascular y alterar la señalización normal puede restaurar la función vascular saludable en ratones.

Publicados en Science, estos resultados revelan un mecanismo previamente desconocido detrás de la hipertensión y allanan el camino para terapias más precisas dirigidas a la comunicación entre las grasas y los vasos sanguíneos.

«Sabemos desde hace mucho tiempo que la obesidad aumenta el riesgo de hipertensión y enfermedades cardiovasculares, pero la biología subyacente nunca se ha entendido completamente», dijo Paul Cohen, director del Laboratorio de Metabolismo Molecular Weslie R. y William H. Janeway. «Ahora sabemos que no sólo la grasa en sí, sino también el tipo de grasa, en este caso la grasa parda, influye en el funcionamiento del sistema vascular y regula la presión arterial en todo el cuerpo».

Cohen y sus colegas sabían que la grasa parda podría contener pistas sobre la hipertensión. La grasa parda, que se encuentra en recién nacidos, animales y algunos adultos (generalmente alrededor del cuello y los hombros), quema energía y genera calor, a diferencia de la grasa blanca, que almacena calorías.

Estudios anteriores han demostrado que las personas con más grasa parda tienen menos probabilidades de sufrir hipertensión y otros trastornos cardiometabólicos. Sin embargo, estos datos sólo permitieron establecer correlaciones; Demostrar la causalidad requirió experimentos de laboratorio controlados.

«Sabíamos que existía un vínculo entre el tejido adiposo termogénico (grasa parda) y la hipertensión, pero no entendíamos el mecanismo exacto», dice Mascha Koenen, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Cohen.

en humanos

El equipo diseñó modelos de ratones sanos, excepto por una variable: pérdida completa de la identidad de la grasa beige, el homólogo murino de la grasa parda inducible en adultos humanos. Al eliminar el gen Prdm16 específicamente en las células grasas, los investigadores suprimieron selectivamente la identidad de la grasa beige, aislando esta variable de factores de confusión como la obesidad o la inflamación.

«No queríamos comparar un ratón obeso con uno delgado», afirma Koenen. «Queríamos que la única diferencia fuera si las células grasas del ratón eran blancas o beige. Así que los ratones modificados representan un individuo sano que, casualmente, carece de grasa parda».

Este cambio aparentemente pequeño tuvo un gran impacto. La grasa que rodea los vasos sanguíneos de estos ratones comenzó a expresar marcadores de grasa blanca, incluido el angiotensinógeno, un precursor de una hormona que aumenta la presión arterial. Los ratones tenían presión arterial elevada y el análisis de tejido reveló una acumulación de tejido fibroso rígido alrededor de los vasos. Además, sus arterias mostraron una notable hipersensibilidad a la angiotensina II.

«Nos sorprendió ver una remodelación tan radical del tejido adiposo que recubre el sistema vascular», dice Koenen.

La secuenciación de ARN mononuclear mostró que, sin grasa beige, las células vasculares activaban un programa genético que promueve el endurecimiento del tejido fibroso, reduciendo la flexibilidad de los vasos, obligando al corazón a bombear más fuerte y aumentando la presión arterial. Al analizar los mediadores secretados por los adipocitos deficientes en grasa beige, los investigadores descubrieron que el líquido de estas células podría, por sí solo, activar genes promotores del tejido fibroso.

enzima QSOX1

Utilizando datos de expresión de genes y proteínas, los investigadores identificaron una enzima secretada por estos adipocitos, la QSOX1, conocida por su papel en la remodelación del tejido canceroso. La grasa beige normalmente mantiene desactivado el QSOX1; Cuando se pierde la identidad beige, la enzima se produce en exceso, lo que desencadena eventos que conducen a la hipertensión. Para confirmar su función, diseñaron ratones que carecían de Prdm16 y Qsox1. Estos ratones no tenían grasa beige ni disfunción vascular, lo que confirma que QSOX1 es la causa.

Los resultados muestran un eje de señalización independiente de la obesidad: la pérdida de grasa beige libera QSOX1, lo que provoca una remodelación vascular perjudicial y un aumento de la presión arterial. Además, grandes cohortes clínicas indican que las personas con mutaciones PRDM16 tienen una presión arterial más alta, lo que sugiere que las observaciones en ratones son traducibles a los humanos.

El estudio es un ejemplo de “traducción inversa», donde la observación clínica en humanos orienta la investigación en modelos animales para descubrir mecanismos moleculares. Cohen, que atiende a pacientes en el Memorial Sloan Kettering, aplicó esta estrategia para identificar un nuevo objetivo molecular para tratar la hipertensión.

Los hallazgos podrían abrir nuevas vías de investigación: desde comprender cómo QSOX1 remodela la estructura vascular hasta explorar cómo la grasa que rodea los vasos influye en la localización de la enfermedad. También sugieren futuros enfoques terapéuticos dirigidos a QSOX1.

«Cuanto más comprendamos estos vínculos moleculares, más cerca estaremos de un mundo en el que podamos recomendar terapias dirigidas basadas en las características médicas y moleculares de cada individuo», concluye Cohen.