El estudio, liderado por el investigador puertorriqueño Luis de la Torre Ubieta, analiza más de 100.000 núcleos procedentes de muestras prenatales de neocórtex entre las semanas 13 y 23 de gestación. Este intervalo es crítico: es la única ventana de tiempo durante la cual todas las neuronas corticales se generan que una persona tendrá por el resto de su vida. Los resultados sugieren que el síndrome de Down no sólo perjudica el crecimiento, sino que también “acelera” erróneamente los tiempos biológicos, provocando un agotamiento temprano de la reserva celular del cerebro.

Una “fábrica” a la que le faltan piezas

El desarrollo de la neocorteza se produce como una coreografía, con precisión milimétrica. En primer lugar, las células progenitoras (células madre del cerebro) deben dividirse repetidamente para crear una despensa suficiente. Sólo entonces empezar a transformar en las neuronas siguiendo un orden estricto. Sin embargo, en el cerebro con síndrome de Down, esta secuencia se interrumpe.

De la Torre Ubieta, profesora de psiquiatría de la UCLA, destaca que este trabajo permite comprender sistemáticamente ¿Qué sucede en el cerebro en desarrollo?: «Hay un nivel de detalle que nunca antes había existido. «Por primera vez, podemos intentar comprender sistemáticamente lo que sucede en los cerebros en desarrollo de las personas con síndrome de Down».

Para el investigador, el uso de tejido humano es clave, porque “los modelos de ratón y los modelos in vitro no son realmente el estándar de oro de lo que sucede en el cerebro humano; de hecho, dieron resultados diferentes y cierta confusión en el campo.

De la Torre Ubieta explica que las células progenitoras tienen una «prisa» patológica por convertirse en neuronas y agotar su propio inventario antes. Esto ofrece una nueva respuesta a por qué el cerebro generalmente tiene un volumen menor: no es que las neuronas estén muriendo en masa, sino que la fábrica se queda sin materias primas demasiado pronto. “Encontramos objetivos que podrían ser explotables en el futuro si se generan fármacos para vías específicas”, afirma el autor, sugiriendo incluso que “podríamos diseño de terapia genética sobre esta base, suprimir la expresión de factores particulares y devolver el desarrollo a su curso normal.

Una cascada que afecta a todo el genoma

La relevancia de este descubrimiento despertó el interés de la comunidad neurocientífica española.

Francisco Tejedor, investigador del Instituto de Neurociencias de Alicante, comenta en declaraciones a Science Media Center (SMC) España que el trabajo concluye claramente que el síndrome de Down «afecta en gran medida a la secuencia temporal de generación de poblaciones celulares en el neocórtex, produciendo una disminución de la población inicial de células progenitoras neurales y una neurogénesis prematura que podría explicar el déficit neuronal conocido en el síndrome de Down».

Por su parte, Mara Dierssen, neurobióloga del Centro de Regulación Genómica, también explica al SMC que esta alteración de la sincronización impacta directamente en la arquitectura de los circuitos: “Hay menos neuronas involucradas en la regulación de la entrada de información y más neuronas que podrían promover una mayor transferencia de información dentro de la corteza, lo que podría conducir a Redes menos eficientes y “más ruidosas”.«. Para Dierssen, este hallazgo es particularmente relevante porque ofrece una posible explicación para el tamaño más pequeño del cerebro y es consistente con estudios previos en modelos animales.

Uno de los puntos más reveladores es que el síndrome de Down No sólo afecta a los genes del cromosoma extra.. Marta Nieto, responsable de investigación del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), explica al SMC que esta tercera copia “desencadena una alteración masiva y compleja en la actividad de miles de genes a lo largo del genoma”. Nieto señala que estudiar la expresión génica durante el embarazo permite identificar qué decisiones celulares se toman demasiado pronto, abriendo la puerta a «la modulación de los procesos de desarrollo mientras aún son reversibles».

Pero como señalan los autores, a pesar del potencial de las terapias futuras, hoy es importante ser cautelosos. José Ramón Alonso, profesor de la Universidad de Salamanca, advierte, también a través del SMC, que aunque el trabajo es un “hoja de ruta auténtica” Para comprender procesos como la memoria o la predisposición a la enfermedad de Alzheimer, «no sabemos cómo corregir la mayoría de los procesos deteriorados y nuestro arsenal metodológico es limitado».

Alonso insiste en la necesidad de “combinar esperanza y precaución«Estamos progresando y sabemos más, pero la aplicación clínica no está en el horizonte».