Este prometedor fármaco fracasó con estrépito… y no fue culpa del espray nasal
En el diseño estándar de cualquier ensayo clínico moderno, se reúne a un grupo de pacientes con perfiles completamente diferentes, se les administra la misma dosis de un fármaco experimental (o, en el caso de la aleatorización, un placebo) y, tras meses de seguimiento, se establece un promedio. … estadísticas de los resultados. Si este promedio no alcanza los objetivos, el medicamento se tira a la basura. El problema es que los promedios matemáticos a veces ocultan realidades incómodas. Una nueva investigación publicada en la revista científica “Genomic Psychiatry” acaba de demostrar que, tratándose de un fármaco prometedor para el cerebro, las estadísticas no dicen la verdad, y este engaño tiene una explicación biológica, una cronología y un género.
El fármaco en cuestión es davunetida, un fragmento proteico diseñado para proteger el cableado neuronal. Desde hace años, este compuesto centra las esperanzas de los científicos que luchan contra las tauopatías, la familia de enfermedades neurodegenerativas a la que pertenece la enfermedad de Alzheimer. Su función teórica es estabilizar los microtúbulos, las estructuras microscópicas que sirven como carreteras de transporte dentro de las neuronas. Sin embargo, en el ensayo clínico más grande de una enfermedad neurodegenerativa similar, davunetida ha fracasado irrevocablemente. Ese parecía ser el final de la historia.
Sin embargo, el equipo dirigido por el profesor Illana Gozes, director del Laboratorio Elton de Neuroendocrinología Molecular de la Universidad de Tel Aviv, detectó una anomalía en los datos de estos ensayos fallidos: cuando analizaron los resultados separando a los pacientes por sexo, el las mujeres parecieron reaccionar positivamente al tratamiento, mientras que en los hombres el efecto fue nulo.
Para comprobar si se trataba de un espejismo estadístico o una realidad biológica, los investigadores diseñaron un experimento para seguir el curso exacto del fármaco tras su administración nasal.
El peso de las hormonas.
Utilizando marcadores fluorescentes y sistemas de imágenes en vivo, el equipo analizó cómo entró davunetida en los cuerpos de ratones machos y hembras. Los autores introdujeron una variable que la gran mayoría de los estudios farmacológicos ignoran por completo: el ciclo estral de la mujer, equivalente al ciclo menstrual humano.
Los días en que había más estrógeno, las mujeres tomaban muchos más medicamentos.
Los resultados mostraron una tendencia extremadamente clara. Durante las fases de proestro y estro, en los días en que los niveles de estrógeno están en su punto más alto, las mujeres absorben una cantidad significativamente mayor de la droga en la región del cerebro que los hombres. Por otro lado, cuando el ciclo avanzó hacia el metaestro y los estrógenos cayeron al mínimo, la ventaja desapareció y la los niveles entre sexos fueron iguales. La hormona no era un elemento secundario; dictó el comportamiento de la droga.
Gozes señala que este fenómeno nos obliga a repensar cómo probamos los tratamientos. «Estas diferencias específicas de sexo probablemente reflejan una combinación de regulación hormonal, distribución de tejidos, fisiología nasal y función de la barrera hematoencefálica», explica el investigador, describiendo un escenario complejo en el que el estrógeno cambia la permeabilidad vasos sanguíneos en la nariz, facilitando o retardando el paso del medicamento al cerebro.
El reflejo en el hombre.
Dado que los ratones no son humanos, el equipo de Gozes comparó estos resultados con una base de datos farmacocinética de un ensayo clínico anterior en adultos sanos. Aunque el grupo de humanos es muy pequeño, la tendencia replica la observada en el laboratorio. Las mujeres alcanzaron concentraciones sanguíneas máximas del fármaco que eran el doble que las de los hombres, mientras que estos últimos retuvieron el compuesto en sus cuerpos por más tiempo.
No se trata de una correlación coincidente, sino que el sexo, las hormonas y las drogas están estrechamente relacionados.
El estudio también reveló dinámica profunda. Los estrógenos dan forma a la integridad de la barrera hematoencefálica, la pared celular que protege al cerebro de sustancias tóxicas, y los microtúbulos que davunetida intenta proteger están estrechamente relacionados con este proceso regulador. No se trata de una correlación casual, sino de una red en la que el sexo, las hormonas y las drogas están estrechamente vinculados.
Una advertencia para el futuro
Las implicaciones de este descubrimiento se extienden mucho más allá de este compuesto específico. La enfermedad de Alzheimer, la principal tauopatía del planeta, Afecta al doble de mujeres que de hombres.. Diseñar ensayos clínicos y establecer dosis universales sin tener en cuenta el sexo biológico ni el estado hormonal del paciente puede llevar a la medicina a abandonar fármacos que realmente funcionan, pero que sólo funcionan en la mitad de la población.
La medicina puede estar abandonando los fármacos que funcionan, pero sólo en la mitad de la población
“La optimización de las estrategias neuroprotectoras requerirá una consideración deliberada del sexo biológico como variable central”, concluyen los autores en el artículo, lanzando una advertencia a la industria farmacéutica. Durante décadas, el cuerpo humano masculino fue considerado el estándar en medicina. Este trabajo demuestra que una misma medicación puede ser correcta o incorrecta simplemente dependiendo de la semana del mes.
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