Sin embargo, un innovador estudio internacional parece haber encontrado la clave para resolver este dilema clínico mediante el uso de virus bacteriófagos o fagos, que son inofensivos para el paciente ya que sólo atacan las bacterias para las que están programados. La investigación, publicada en la revista Science Translational Medicine, revela cómo un fago específico llamado HER259 puede aliviar la gravedad de la colitis «apagando» los factores de virulencia de la bacteria adherente invasora Escherichia coli (AIEC), un patógeno estrechamente relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Crohn.

Lo fascinante de este enfoque es que el fago no busca la erradicación total del microbiosolo quiere desarmarlo. Al modificar su comportamiento, reduce drásticamente la inflamación de la mucosa intestinal sin desestabilizar el frágil ecosistema del microbioma, un paso que abre la puerta a terapias personalizadas y de precisión.

La doctora argentina Elena Verdú, profesora del Instituto de Investigación en Salud Digestiva Farncombe de la Universidad McMaster (Canadá) y coautora principal del trabajo, explica la cambio de paradigma lo que representa este avance. “Al reducir los mecanismos de virulencia bacteriana sin alterar sustancialmente el equilibrio microbiano, los tratamientos basados ​​en fagos se alinean con terapias microbianas personalizadas en las enfermedades inflamatorias intestinales”, explica el investigador.

Este descubrimiento es crucial, ya que hasta ahora el éxito de la terapia con fagos se medía únicamente por su capacidad de eliminar completamente una población bacteriana, ignorando que la desaparición repentina de un taxón puede empeorar un ambiente intestinal ya degradado.

A pesar de su éxito documentado en el tratamiento de infecciones bacterianas con resistencia a los antibióticos, la terapia con fagos es controvertida debido a su origen biológico, no farmacológico. En muchos países se ofrece sólo con fines humanitarios; Según informa ABC, en nuestro país la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), dependiente del Ministerio de Sanidad, no autoriza su uso desde 2024.

Un interruptor genético contra la inflamación

Para descifrar el mecanismo subyacente, el equipo de científicos desarrolló complejos modelos de ratón gnotobióticos (animales con microbiota controlada y definida) para evaluar cepas de E. coli. coli aislado directamente de pacientes con enfermedad de Crohn. Descubrieron que el fago HER259 neutraliza la agresividad de la cepa NRG857c infectándola y forzando la inversión de un promotor genético llamado fimS en su posición «apagada». Este interruptor genético regula la expresión de la proteína FimH, una especie de “ancla” molecular que permite a las bacterias adherirse a las células epiteliales del intestino e invadir los tejidos profundos para penetrar allí. desencadenar la tormenta inflamatoria.

Al verse privadas de esta herramienta de anclaje por la presión del virus, las bacterias supervivientes pierden su capacidad de formar biopelículas defensivas y quedan confinadas en la superficie de la mucosa, perdiendo así su potencial colitogénico. Los análisis inmunohistoquímicos confirmaron que, mientras que en los sujetos de control E. coli penetró profundamente en la lámina propia del intestino, causando estragos, en los ratones tratados con fagos, el patógeno ha sido completamente neutralizado en la superficie luminal.

Aliado de otras terapias

Más allá de demostrar su eficacia de forma aislada, el estudio abordó uno de los principales desafíos de la práctica clínica actual: el hecho de que las terapias farmacológicas convencionales para la enfermedad de Crohn, como los corticosteroides, Suelen requerir dosis altas que causan efectos secundarios graves. Además, casi la mitad de los pacientes experimentan una pérdida de la respuesta terapéutica al cabo de doce meses.

En este sentido, los investigadores descubrieron que la administración del fago HER259 mejora considerablemente la eficacia de dosis subterapéuticas de budesonidaun corticosteroide común para tratar la colitis moderada. Al combinar una dosis muy baja del fármaco con el tratamiento viral, los ratones mostraron mejoras clínicas e histológicas significativamente mayores que aplicando cualquiera de las terapias solas.

Utilizando análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), el equipo demostró que este beneficio no se debe a que el fago altere el metabolismo del fármaco al aumentar su disponibilidad en la luz, sino a la atenuación de la agresividad bacteriana. devuelve el intestino a un estado más permisivo para que los antiinflamatorios funcionen exitosamente. La relevancia traslacional de este mecanismo fue confirmada por el análisis de muestras fecales humanas pertenecientes a la cohorte de estudio.

Los científicos descubrieron que los pacientes con enfermedad de Crohn activa tenían tasas de cambio significativamente más altas en fimS que aquellos en remisión clínica o voluntarios sanos. Este descubrimiento sugiere que este marcador de virulencia bacteriana podría ser utilizado en el futuro como biomarcador selectivo para identificar qué pacientes se beneficiarían más de una intervención destinada a desarmar a las bacterias.

Sin embargo, los autores advierten que el efecto terapéutico requiere una consistencia crónica: tras suspender temporalmente el tratamiento con fagos en modelos animales, el cambio genético de E. coli volvió a su estado activadolo que reactivó los síntomas de la colitis.