La clave está en una mutación específica en el gen KRAS, denominada G12R.

El gen KRAS está mutado en aproximadamente el 95% de los cánceres de páncreas y, en la mayoría de los casos, da lugar a tumores muy agresivos, resistentes al tratamiento y con gran capacidad de diseminación. Pero hay una excepción notable: la mutación KRAS G12R, presente en aproximadamente el 15% de los pacientes.

Los médicos han observado desde hace tiempo que las personas con esta variante tienden a vivir más, ser diagnosticadas en etapas más tempranas y responder mejor a la quimioterapia. Lo que no estaba claro era por qué.

Hoy, un equipo liderado por Aaron Hobbs y Rachel Burge ha logrado explicar las diferencias biológicas detrás de este comportamiento atípico. El trabajo, publicado en la revista “Cancer Research”, revela que esta mutación activa diferentes señales celulares y crea un microambiente tumoral menos hostil.

Durante décadas, se supuso que todas las mutaciones de KRAS promovían el cáncer de páncreas al activar dos vías principales de señalización celular: PI3K y ERK, responsables del crecimiento y la supervivencia del tumor. Pero el nuevo estudio muestra que esta regla no se aplica en el caso del G12R.

En modelos de ratón, la activación de KRAS a menudo desencadena rápidamente tumores agresivos. Sin embargo, cuando los investigadores introdujeron la mutación G12R, sucedió algo sorprendente: Los ratones no desarrollaron cáncer ni siquiera después de un año. Por el contrario, los ratones con mutaciones KRAS más comunes desarrollaron metástasis agresivas.

Analizando células humanas, el equipo descubrió el motivo: la mutación G12R no activa la vía PI3K en humanos, y aunque activa la vía ERK, llegan menos señales al núcleo celular, donde normalmente se activan los genes que aceleran el crecimiento tumoral.

El resultado es un cáncer que crece más lentamente y se comporta menos agresivamente.

“Durante años, pensamos que KRAS funcionaba de la misma manera en ratones y humanos.» explica Hobbs. «Este estudio muestra que esta suposición no siempre es correcta y esto puede explicar por qué algunos tratamientos funcionan muy bien en modelos animales, pero no tan bien en pacientes».

Microambiente tumoral

Las diferencias no se limitan a lo que sucede dentro de la célula. El equipo también analizó el microambiente del tumor, es decir, el tejido que rodea el tumor y que habitualmente lo protege.

En el cáncer de páncreas típico, el tumor está rodeado por un estroma denso y rico en colágeno, que actúa como una armadura: dificulta la entrada de la quimioterapia y promueve la progresión del cáncer.

Los tumores con una mutación G12R presentaron un panorama muy diferente. Producen menos colágeno y es más flexible y menos rígido. Además, las células tumorales tienen menos capacidad de moverse, lo que reduce el riesgo de metástasis.

“En muchos casos lo que vemos en las imágenes no es tanto el tumor sino la capa fibrosa que lo rodea.» explica Burge. «Separar el tumor de su entorno nos permitió identificar diferencias que habían pasado desapercibidas durante años».

¿Qué significa esto para los pacientes?

El estudio ofrece varias pistas claras sobre por qué los pacientes con KRAS G12R suelen tener mejores resultados y refuerza la idea de que no todos los cánceres de páncreas deben tratarse de la misma manera, incluso si comparten el mismo gen mutado.

«Si identificamos a los pacientes con KRAS G12R, podríamos considerar diferentes estrategias de tratamiento», dice Hobbs. «La biología nos da pistas claras».

Aunque este descubrimiento no cambia inmediatamente la práctica clínica, sienta las bases para el futuro. Comprender las vulnerabilidades específicas de la mutación G12R podría permitir el desarrollo de terapias dirigidas que aprovechen estas debilidades, como bloquear la entrada de ERK al núcleo, interferir con la producción de colágeno o limitar la motilidad celular.

“Este estudio no resuelve el problema hoy.«, concluye Hobbs, «pero abre una puerta real para mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas en los próximos años».

En una enfermedad donde cada avance cuenta, entender por qué ciertos tumores son menos agresivos puede marcar la diferencia entre tratamientos genéricos y una oncología verdaderamente personalizada.