Pero la influencia del reloj biológico del sistema inmunológico no se limita a los ataques cardíacos. Otro estudio también liderado por el CNIC y publicado en “Circulation Research” muestra que la gravedad del ictus isquémico también depende del momento del día en el que se produce. Utilizando modelos experimentales y datos clínicos de más de 500 pacientes, los investigadores demostraron que los neutrófilos adoptaban perfiles más o menos dañinos según la fase del ciclo circadiano.

El sistema inmunológico protege al cuerpo contra infecciones y ataques externos.. Debido a que los humanos son una especie diurna, su actividad se adapta a los ritmos circadianos y alcanza su punto máximo durante el día, cuando la probabilidad de exposición a patógenos es mayor.

Sin embargo, esta misma respuesta defensiva puede resultar perjudicial en situaciones de estrés extremo, como un infarto o un derrame cerebral.

Por ejemplo, años de investigación han demostrado que casi la mitad del daño al corazón después de un ataque cardíaco no se debe directamente a la falta de flujo sanguíneo, sino a respuesta inflamatoria desencadenada por neutrófilos. Estos daños varían naturalmente durante el día, lo que atestigua la existencia de mecanismos circadianos que modulan su comportamiento.

El estudio publicado en el «Journal of Experimental Medicine» revela que estos neutrófilos son menos dañino por la noche. Esta menor actividad inflamatoria explica por qué los ataques cardíacos nocturnos ocurren con una menor destrucción del tejido cardíaco.

El reloj del infarto

A partir de esta observación, el grupo del Dr. Andrés Hidalgo del CNIC desarrolló una estrategia farmacológica experimental capaz de “engañar» a estas células para que mantengan un comportamiento nocturno incluso durante el día, reduciendo así el daño inflamatorio asociado con el ataque cardíaco.

Tras analizar datos de miles de pacientes del Hospital 12 de Octubre, en colaboración con el grupo de Héctor Bueno, los investigadores confirmaron que los infartos nocturnos son menos graves gracias a unos neutrófilos menos agresivos.

En base a esto, diseñaron un compuesto que bloquea el reloj molecular de estas células. “La droga imita un factor que el cuerpo produce principalmente por la noche.«, explica Hidalgo. «De esta manera, los neutrófilos ‘creen’ que es de noche y reducen su actividad tóxica».

Según Alejandra Aroca-Crevillén, primera autora del estudio, la protección observada se debe a un cambio en el comportamiento celular. «Durante la noche, los neutrófilos se dirigen con mayor precisión a la zona dañada y preservan el tejido sano. En cambio, durante el día pierden esta directividad y generan más daños colaterales», subraya.

Tratamientos basados ​​en ritmos circadianos

Este enfoque representa una de las primeras estrategias terapéuticas que aprovechan los ritmos circadianos del sistema inmunológico para modular la inflamación sin comprometer la defensa contra la infección. De hecho, bloquear el reloj circadiano de los neutrófilos no sólo protege el corazón, sino que también mejora la respuesta a ciertos microbios y reduce complicaciones como los accidentes cerebrovasculares asociados con la anemia falciforme.

Los autores destacan la relevancia de este hallazgo ya que identifica un cambio molecular circadiano que regula la intensidad de la respuesta del sistema inmunológico, particularmente de los neutrófilos, en situaciones clínicas relevantes como el infarto de miocardio. “Comprender este mecanismo abre la puerta al desarrollo de fármacos y estrategias terapéuticas para modular la inflamación de forma controlada”, afirman.

Trabajo nocturno y desfase horario crónico

Y aunque el estudio no analiza directamente a las personas con ritmos circadianos alterados, dice Hidalgo, «existe amplia evidencia de que el trabajo en turnos nocturnos, el desfase horario crónico y los trastornos del sueño se asocian con una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares y cáncer, lo que refuerza el fuerte vínculo entre los ritmos día-noche y el sistema inmunológico».

En este sentido, destacan que los ritmos circadianos son adaptables y pueden reprogramarse, pero que cuando la alteración es crónica pueden producirse procesos inflamatorios. Esta regulación no es aislada, sino que es parte de un programa biológico más amplio que controla varias funciones fisiológicascomo mayor predisposición a trombosis por la mañana o respuestas sépticas por la noche.

Este enfoque podría beneficiar a una amplia gama de enfermedades inflamatorias, incluidos ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, infecciones, cáncer y patologías asociadas con el envejecimiento, lo que sugiere un impacto potencial muy grande. En cuanto a la aplicación clínica, una intervención terapéutica basada en este mecanismo podría ser viable en aproximadamente 2 a 3 años, aunque depende de los procesos regulatorios.

¿Qué pasa con el derrame cerebral?

La investigación publicada en “Circulation Research”, liderada por María Ángeles Moro, investigadora del CNIC, demuestra que la gravedad del ictus isquémico también depende del momento del día en que se produce.

En determinados momentos del día, estas células liberan con mayor intensidad trampas de neutrófilos extracelulares (NET), estructuras que, aunque forman parte de la defensa inmune, pueden obstruir la microcirculación cerebral, promover la inmunotrombosis y agravar el daño cerebral. “Cuando los neutrófilos liberan más NET, la perfusión cerebral se deteriora y el daño es mayor”, explica Sandra Vázquez-Reyes, investigadora del CNIC.

Por el contrario, en otras fases del día los neutrófilos presentan un comportamiento menos inflamatorio, lo que permite una mejor circulación colateral y limita la progresión del ictus. «Esto ayuda a comprender por qué pacientes con características clínicas similares pueden desarrollarse de manera muy diferente», explican los investigadores.

Entendiendo los neutrófilos

Estos hallazgos son parte de una visión renovada del papel de los neutrófilos en la salud y la enfermedad. Un equipo de la Universidad Carlos III de Madrid, el CNIC y la Universidad de Yale (Estados Unidos) ha publicado un artículo de revisión en la revista “Cell” que redefine estas células como un sistema dinámico y adaptable con memoria inmunológica.

“Los neutrófilos no sólo eliminan patógenos: también participan en la reparación de tejidos, la formación de vasos sanguíneos y el mantenimiento de la homeostasis”, explica Iván Ballesteros, investigador de la UC3M y el CNIC. Según este nuevo modelo, los neutrófilos funcionan como un colectivo organizado en dos compartimentos, uno productivo y otro maduro, lo que les permite responder rápidamente a los ataques y, al mismo tiempo, adaptarse a experiencias previas.

Estos estudios confirman que los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares no son eventos biológicamente homogéneos.. “El estado del sistema inmunológico en el momento en que se produce el daño puede marcar diferencias importantes en términos de gravedad y recuperación”, explica María Ángeles Moro, investigadora principal del proyecto de ictus.

Los autores concluyen que tener en cuenta la regulación circadiana del sistema inmunológico podría mejorar la eficacia de futuras terapias, abrir la puerta a estrategias de cronoterapia más precisas y avanzar hacia una medicina personalizada que tenga en cuenta no sólo las características del paciente, sino también su sincronización biológica.