Los resultados, publicados en «npj Dementia», señalan este gen (y la proteína que produce) como un objetivo esencial, aunque poco reconocido, para el desarrollo de fármacos que podrían prevenir o tratar una gran proporción de todas las demencias, con excepción de la enfermedad de Alzheimer.

El gen APOE se ha asociado durante mucho tiempo con la enfermedad de Alzheimer. Hay tres tipos comunes (alelos) del gen, llamados ε2, ε3 y ε4. Cada persona es portadora de dos genes APOE, dando lugar a seis combinaciones diferentes de las variantes ε2, ε3 y ε4.

En la década de 1990, los genetistas establecieron que las personas con una o más variantes ε4 tenían un riesgo mucho mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que aquellas con dos copias de la variante ε3 más común, y que los grupos que portaban ε2 tenían un riesgo menor que aquellos que portaban ε3.

«Durante mucho tiempo hemos subestimado la contribución del gen APOE a la carga de la enfermedad de Alzheimer. «Se sabe que la variante APOE ε4 es dañina, pero gran parte de la enfermedad no ocurriría sin el impacto adicional del alelo común ε3, que generalmente se ha percibido erróneamente como neutral en términos de riesgo de Alzheimer», dice el autor principal del informe, Dylan Williams.

Según Williams, al analizar las contribuciones de ε3 y ε4, APOE parece desempeñar un papel potencial en casi todos los casos de enfermedad de Alzheimer. Por tanto, “si supiéramos reducir el riesgo que las variantes ε3 y ε4 confieren a los humanos, podríamos prevenir la mayoría de enfermedades”.

El estudio representa el modelo más completo hasta la fecha sobre la proporción de casos de enfermedad de Alzheimer y demencia que ocurren en la población debido a una variación común en APOE.

Los investigadores han reunido evidencia que demuestra cómo los alelos ε3 y ε4 están relacionados con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, cualquier forma de demencia y los cambios cerebrales que conducen a la enfermedad de Alzheimer.

La clave para este estudio fue el uso de conjuntos de datos de cuatro estudios extremadamente grandes (con un total de más de 450.000 participantes), lo que les permitió identificar a muchas personas en el grupo raro con dos copias de la variante ε2 y utilizar este grupo como base de bajo riesgo en sus cálculos por primera vez en un análisis de este tipo.

Los investigadores estimaron que entre el 72% y el 93% de los casos de enfermedad de Alzheimer no se habrían producido sin los alelos ε3 y ε4 del gen APOE, y que aproximadamente el 45% de todos los casos de demencia no se habrían producido sin la influencia de este gen. Estas estimaciones son más altas que las estimaciones anteriores sobre la influencia de APOE, principalmente porque en el último estudio, los investigadores consideraron el papel de las variantes ε3 y ε4.

En conjunto, la evidencia de todas las fuentes sugiere que APOE es probablemente responsable de al menos tres de cada cuatro casos de enfermedad de Alzheimer, y tal vez más.

Los resultados sugieren que el gen APOE debería ser una prioridad en la investigación mecanicista y de descubrimiento de fármacos.

«En los últimos años, se han logrado avances significativos en la edición de genes y otras formas de terapia génica para abordar directamente los factores de riesgo genéticos. Además, el riesgo genético también nos dice elementos de nuestra fisiología que podríamos tratar con medicamentos más convencionales. «Intervenir específicamente en el gen APOE, o en la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, probablemente subestimado, para prevenir o tratar la gran mayoría de los casos de Alzheimer», afirma Williams.

Dijo que el grado en que se ha estudiado la APOE en relación con la enfermedad de Alzheimer o como objetivo farmacológico claramente no es proporcional a su importancia general.

La enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades demenciales no son causadas únicamente por el gen APOE, porque incluso en la categoría rara y de mayor riesgo (personas con dos copias de ε4), el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a lo largo de la vida se sigue estimando en menos del 70%.

«La mayoría de las personas con factores de riesgo genéticos como APOE ε3 y ε4 no desarrollarán demencia en su vida, porque existen interacciones complejas con otros factores de riesgo genéticos y ambientales. Comprender qué cambia el riesgo de que las personas hereden sus genes APOE es otra cuestión crítica que los investigadores de la demencia deben abordar», dice Williams.

Por ejemplo, otras investigaciones sugieren que la mitad de la incidencia de la demencia podría prevenirse o retrasarse mejorando muchos factores de riesgo modificables, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo, en diferentes poblaciones. En el caso de enfermedades complejas como la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades que causan demencia, existen varias formas de reducir su incidencia.

“Sin embargo”, subraya, “no debemos pasar por alto que sin los aportes de APOE ε3 y ε4, la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no se producirían, independientemente de otros factores que los portadores de estas variantes heredan o experimentan a lo largo de su vida”.

«Este estudio destaca que hay más casos de enfermedad de Alzheimer relacionados con el gen APOE de lo que se pensaba anteriormente. Sin embargo, no todas las personas con estas variantes desarrollarán la enfermedad de Alzheimer, lo que demuestra la compleja relación entre la genética y otros factores de riesgo de demencia», coincide Sheona Scales, directora de investigación de Alzheimer’s Research UK.

Aunque APOE está relacionado con la enfermedad de Alzheimer, hay muy pocos tratamientos en ensayos clínicos que se dirijan directamente a este gen.

Los resultados de este estudio demuestran que será importante realizar más investigaciones sobre APOE para desarrollar futuras estrategias de prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.