Nevado padecía una infección por Pseudomonas aeruginosa resistente a todos los tratamientos antibióticos conocidos y empezó a provocar un rechazo agudo en sus flamantes pulmones. Ese día se sometió a una terapia única: virus bacteriófagoscreado en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) de la Universitat de València específicamente contra la bacteria que estaba acabando con su vida.

El tratamiento, realizado bajo la dirección del virólogo. Pilar Domingo Calapfue un éxito. Bastaba inhalar el fago en unas gotas para que, diez días después, las bacterias que la habían atormentado durante años Ya era indetectable en el cuerpo de Nevado, que padecía fibrosis quística desde su nacimiento. Sus pulmones estaban limpios y libres de flema. Hoy vive sus casi 47 años con una vitalidad envidiable. “Los fagos me salvaron la vida, lo digo claro”, confirma a ABC.

Un horizonte de esperanza

La noticia de su recuperación por supuesto dio la vuelta a España y el mundo. Para cientos de pacientes que padecen enfermedades crónicas y están expuestos a una posible infección por bacterias resistentes a los antibióticos, el caso de Nevado ha abierto un horizonte de esperanza: un futuro absolutamente personalizado, asequible y de Fabricación 100% nacional.sin depender de precios, aduanas o productos farmacéuticos.

“Gracias a los fagos, mucha gente me ha escrito para decirme que si tuvieran resistencia a un antibiótico así, que si hubieran estado con él toda la vida… Les digo que intentándolo no perderían nada”, explica Nevado. “Lo bueno de los fagos es que son inofensivos, son proteínas que luego se desintegran”.

Desde entonces a Domingo-Calap le ha pasado lo mismo. Hace unas semanas, un sábado, ambos aparecieron en el programa «Informe Semanal» (TVE) para hablar del tema y, el lunes siguiente, cuando encendieron el ordenador de su oficina, Lo encontré repleto de correos electrónicos. El teléfono de su oficina sonaba constantemente. La viróloga quisiera dar a todos los interesados ​​la respuesta que esperan, pero no puede hacerlo.

«Lo peor es que los pacientes se enfadan conmigo y me preguntan por qué no lo hago, y realmente hago todo lo que puedo», afirma a ABC. Tras el plazo de carencia concedido por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), se cerró el grifo de forma abrupta. Además de Nevado, lograron tratar con éxito a quince pacientes con fagos. Desde entonces, el organismo dependiente del Ministerio de Sanidad ha dejado de autorizar tratamientos de fagoterapia en humanos (fueron autorizados en perros, gatos o caballos) en nuestro país. Entre mayo de 2023 y el verano de 2024 habían sido aprobados para uso compasivo, en los casos en los que cualquier otra alternativa terapéutica hubiera fracasado y siempre con el consentimiento informado del paciente.

Sin embargo, sigue insistiendo ante la Agencia del Medicamento. “Ayer me volvieron a decir que estaban exigiendo ensayos clínicos, que no autorizarían usos más compasivos y esto ahora. no hay marco para la terapia con fagos personalizada”, explica.

Viejos conocidos con alma nueva

Los virus bacteriófagos no son nuevos. Fueron identificados por primera vez hace más de un siglo por Félix d’Hérelledel Instituto Pasteur de París, que junto al microbiólogo georgiano George Eliava Descubrió el potencial de los fagos para combatir infecciones. A principios del siglo XX, su potencial era particularmente sorprendente en el contexto militar, pero la ejecución de Eliava en 1937 y el descubrimiento de la penicilina limitaron todas las investigaciones sobre estos virus a un oscuro reducto detrás del Telón de Acero.

Sólo unas décadas más tarde, con el colapso de los antibióticos –los actuales son cada vez más ineficaces y la industria farmacéutica incapaz de encontrar alternativas– y la aparición de las superbacterias, la ciencia occidental empezó a recurrir de nuevo a estos virus bacteriófagos en busca de respuestas.

Hasta hace diez años, los fagos eran de interés principalmente para la ciencia básica. el grupo de François Mojica En la Universidad de Alicante, por ejemplo, se observa desde hace años cómo las bacterias utilizan el sistema de modificación genética Crispr-Cas para defenderse de estos virus. Mientras tanto, se han escuchado historias como la del hijo que viajó a Georgia para traer al sur de España viales de fagos en una maleta que podrían ayudar a su anciano padre a superar una infección por MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina), una de las las superbacterias más duras para tratar.

«En algunos estudios anteriores realizados en otros países, la terapia con fagos fracasó porque no se utilizaron terapias específicas», dice Domingo-Calap. «Está claro que si se le da a un paciente un fago que no reconoce sus bacterias, no funciona». Sin embargo, en los últimos años, gracias a iniciativas como el Phage Therapy Working Group y una mayor colaboración internacional, la eficacia de este tipo de tratamientos ha dado un salto adelante. Las bacterias ya no se disparan con balas georgianas, sino con precisión submilimétrica.

En el caso de Irene Nevado, por ejemplo, investigadores del I2SysBio obtuvieron una muestra de la “Pseudomona aeruginosa” que la estaba torturando y trabajaron con expertos en terapia de fagos de la Universidad de Yale, EE.UU., para crear un antídoto adecuado, además refinado para ser más efectivo y generar menos resistencia.

Sinergia con antibióticos

Además, los fagos no son una antítesis del tratamiento con antibióticos, sino que pueden ser complementarios. Como señaló hace un año María del Mar Tomás, miembro de comunicación de la Sociedad Española de Infectología (Seimc), en una jornada sobre estas terapias, «lo más importante que tienen los fagos es su acción sinérgica con los antibióticos y esto es fundamental, porque permite la recuperación de antibióticos resistentes como los betalactámicos», es decir, amoxicilina-ácido clavulánico, meropenem o imipenem, que son asequibles y están consolidados en la práctica clínica pero cuya eficacia frente a determinadas amenazas está disminuyendo.

El uso actual de fagos como terapia antimicrobiana es muy dispares en Europa. Bélgica y Polonia han levantado pancartas, mientras que otros países observan con cautela la evolución de la terapia con fagos basada en su uso compasivo. El año pasado, la Comisión impulsó las pruebas de seguridad y eficacia de los tratamientos con fagos concediendo 45 millones de euros a tres proyectos únicos.

La paradoja es que, al principio, la terapia con fagos no necesita mucho dinero -de hecho, el tratamiento de Nevado fue financiado de forma altruista por asociaciones de pacientes de fibrosis quística y se llevó a cabo en la sala de bioseguridad del instituto valenciano-, pero para cumplir con los requisitos que la Aemps exige a Domingo-Calap para aplicar los fagos a los 150 pacientes ya caracterizados, se necesitan varios millones de euros: desarrollar un ensayo clínico en varias fases, construir infraestructuras como una sala blanca, sólo disponible para las grandes empresas farmacéuticas, que la empresa que administra los fagos tiene capacidad de fabricación farmacéutica, etc. De ahí la frustración.

Para facilitar el traslado del laboratorio al mundo real, Domingo-Calap fundó en 2023 Evolving Therapeutics, una spin-off de la Universidad de Valencia. Pero sin la aprobación regulatoria de la Aemps, cualquier proyecto que implique el uso de fagos entra inevitablemente en un bucle kafkiano: para eliminar obstáculos es necesario un ensayo clínico, pero esto requiere financiación, que ni la industria ni Europa facilitarán si hay obstáculos burocráticos en el país.

Este periódico contactó hace unos días con la Aemps y el Ministerio de Sanidad para conocer su versión, sin obtener respuesta a la fecha de publicación de este informe.

Producto orgánico con pasaporte.

Incluso con su fago personalizado a mano y en una situación tan urgente, no fue fácil para Nevado conseguir que el Hospital Puerta de Hierro de Madrid aceptara administrar el tratamiento. “Mi impresión es que fue por desconocimiento, los médicos no sabían qué era”, explica. “La verdad es que desde que me lo dieron nunca me han preguntado cómo va con los fagos”.

“Un fago no es como un fármaco, una molécula que sale de una cadena de producción y se valida de la misma manera para todos: es un producto biológico que debe seguir otras reglas”, argumenta el virólogo. De hecho, otra alternativa para tratar las infecciones causadas por bacterias resistentes, como la terapia fecal, está arrasando en la alfombra roja. Recientemente, la biofarmacéutica vasca Mikrobiomik obtuvo la autorización de la Aemps para su terapia biológica basada en microbiota fecal tras varios años de aplicación con carácter compasivo.

«Por supuesto, estoy a favor de aprobar el trasplante fecal», dice Domingo-Calap, «pero lo que más contiene son fagos. ¿Por qué entonces no se permite utilizar un frasco de solución salina con el fago que mata las bacterias objetivo del paciente? Este fago tiene un ‘pasaporte’, lo secuenciamos, lo analizamos y los resultados del laboratorio avalan su uso. Sabemos que este fago no afecta al microbioma. ¿Cómo es posible que no nos dejen usarlo? ¿Eso? «Literalmente no lo entiendo».

La intención de los investigadores que trabajan con fagos en España sería disponer de una «biblioteca de fagos»»si no en cada hospital al menos en determinados centros de referencia. Allí tendrían la oportunidad de probar los fagos disponibles con cepas de pacientes necesitados. Y, al igual que Tinder, si hay una «coincidencia», puedes lograrla.

“Hay gente que dice que si le tocara la lotería diez millones de euros viajaría por todo el mundo o dejaría de trabajar”, ​​reflexiona Domingo-Calap. «Gastaría cualquier cosa para financiar este ensayo clínico».