A medida que nuestro entorno se vuelve cada vez más obesógeno, el cerebro continúa funcionando según viejas reglas que dificultan mantener la pérdida de peso, incluso con fármacos revolucionarios como la semaglutida (Ozempic). Este cambio de perspectiva transforma los tratamientos actuales y abre la puerta a nuevas terapias dirigidas directamente al cerebro.

La obesidad y el sobrepeso suelen describirse como exceso de grasa o un problema metabólico, pero su origen profundo se encuentra en el sistema nervioso central, particularmente en el hipotálamo, la región que actúa como “termostato energético”. Durante el 95% de nuestra historia evolutiva, hemos vivido en escasez: Caminar, cazar y recolectar eran fundamentales, y el cerebro desarrolló mecanismos muy eficaces para defender la masa grasa, porque perderla podía significar no sobrevivir.

Este “cerebro ancestral” evoluciona hoy en un entorno absolutamente opuesto: alimentos ricos en calorías disponibles las 24 horas del día, sedentarismo, estrés crónico, trastornos del sueño y alimentos ultraprocesados. El resultado es un desajuste entre nuestra biología y nuestro estilo de vida, amplificado en personas con predisposición genética. A esto se suma un punto que las investigaciones empiezan a explorar con claridad: el sistema que regula el peso no funciona de la misma manera en hombres y mujeres.

Hipotálamo: donde comienza la obesidad

El hipotálamo integra señales hormonales (como la leptina o la insulina), metabólicas y sensoriales para equilibrar la energía ingerida y gastada. Cuando adelgazamos, el cerebro interpreta la situación como una amenaza y activa potentes mecanismos de defensa: aumenta el apetito, reduce el gasto energético y refuerza una “memoria metabólica u obesogénica” que nos empuja a volver al peso anterior.

Por lo tanto, incluso si el dLa dieta y el ejercicio son esenciales para la salud. y siempre deberían ser la primera intervención, porque en muchas personas no son suficientes para revertir la obesidad cuando los circuitos cerebrales ya están deteriorados. Este punto no invalida el beneficio del estilo de vida: simplemente reconoce que, en algunos casos, el cerebro necesita apoyo farmacológico para escapar del circuito obesogénico.

Cuando el hipotálamo se inflama –debido al estrés, una dieta hipercalórica, falta de sueño, cambios hormonales o susceptibilidad genética– la actividad de las neuronas que regulan el hambre y la saciedad se ve alterada. Algunas personas logran volver espontáneamente a su peso inicial después de comer en exceso; Otros, sin embargo, tienen un “freno hipotalámico” menos eficaz y acumulan peso con mayor facilidad. La diferencia está en el cerebro.

Perspectiva de género: dos cerebros, dos respuestas

Las neuronas hipotalámicas AgRP (que estimulan el hambre) y POMC (que promueven la saciedad) regulan con precisión la conducta alimentaria. Pero el hipotálamo no es sólo un conjunto de neuronas: también incluye la microglía, las células inmunitarias del cerebro, cuyo papel ha resultado decisivo. En nuestro grupo hemos descrito tres fases de activación microglial en las primeras etapas de la sobrenutrición:

Activación temprana, rápida y reversible.

Una fase inflamatoria sostenida, que altera los circuitos de saciedad.

Una última fase de desregulación, en la que fallan los mecanismos que deberían limitar el aumento de peso.

Estas fases no se comportan de la misma manera en hombres y mujeres. En modelos de roedores, las hembras muestran una respuesta neuroinmune más estable y protectora, lo que podría explicar por qué desarrollan obesidad más tarde. Este patrón recuerda al que observamos en las mujeres premenopáusicas. Antes de la menopausia, las mujeres tienen menor riesgo de sufrir enfermedades metabólicas y cardiovasculares que los hombres, gracias al efecto protector de los estrógenos. Pero la protección disminuye durante la perimenopausia y la menopausia, un período todavía muy poco estudiado y crítico para el riesgo cardiometabólico.

Además, en modelos animales y cultivos celulares, detectamos alteraciones muy tempranas (en la microglía, en señales de lípidos como los endocannabinoides y en la sensibilidad neuronal a la insulina) incluso antes de que aparecieran cambios visibles en los tejidos periféricos. Esto sugiere que el desencadenante inicial de la obesidad es cerebral. Integrar esta perspectiva de género es fundamental para avanzar hacia tratamientos más precisos y eficaces.

Nuevas terapias contra la obesidad: incretinas y nanomedicina dirigida al cerebro

El tratamiento de la obesidad ha cambiado drásticamente desde 2021 con los agonistas del receptor GLP-1. La semaglutida y otros fármacos de la familia de las incretinas, desarrollados originalmente para la diabetes tipo 2, han demostrado una capacidad notable para reducir el peso mediante acciones tanto periféricas como centrales. Sin embargo, tienen limitaciones conocidas: efectos gastrointestinales, pérdida de masa magra, recuperación de peso tras suspenderlos o incluso respuestas variables según el perfil biológico del paciente.

Estudios recientes también muestran diferencias de género: las mujeres premenopáusicas tienden a responder mejor a estos tratamientos que los hombres.

Esto plantea un desafío: necesitamos terapias que actúen directamente sobre el cerebro, con más precisión y menos efectos sistémicos. Aquí es donde la nanomedicina dirigida al cerebro abre un nuevo horizonte. En nuestro grupo estamos desarrollando nanoplataformas (micelas poliméricas, nanopartículas proteicas o formulaciones intranasales) capaces de transportar fármacos de forma selectiva al cerebro. Estas tecnologías permiten encapsular moléculas que, administradas sin protección, serían ineficaces o tóxicas, y dirigirlas hacia las células que controlan el apetito y la homeostasis energética.

Estos enfoques podrían complementar o potenciar las incretinas, reducir los efectos secundarios, mejorar el cumplimiento y aumentar el número de pacientes que responden. Representan una forma de tratar la obesidad desde su origen cerebral, con intervenciones más personalizadas y duraderas.

Una nueva mirada a un viejo problema

La obesidad no es una falta de voluntad, como está socialmente estigmatizada, ni es un problema individual. Es una enfermedad compleja profundamente arraigada en un cerebro adaptado para sobrevivir en condiciones de escasez. Abordar esto requiere un doble enfoque: promover estilos de vida saludables y, si es necesario, recurrir a terapias que actúen sobre los circuitos cerebrales que regulan el peso.

Comprender cómo funciona el hipotálamo (y cómo falla) será clave para poner fin a la pandemia silenciosa del siglo XXI. Y es allí, en el cerebro, donde se desarrolla la batalla científica más prometedora.

Artículo publicado en “La Conversación”