Hoy, un equipo científico de Instituto de InversionesIgación biomédica (IRB por sus siglas en catalán) de Barcelona, ​​liderado por médicos Raúl Méndez y Xavier Salvatellaidentificó un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en proteína neuronal CPEB4 están asociados con el autismo idiopático.

Un trabajo anterior, publicado en 2018, encontró un correlación clara entre la presencia de un fragmento muy corto de la proteína y el desarrollo del autismo. Los investigadores observaron que en las personas autistas, un microexón neuronal (fragmentos muy cortos del genoma) se perdía en la proteína CPEB4. El trabajo publicado hoy en la revista Nature revela por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro, subrayan los investigadores.

«Este trabajo proporciona nuevos conocimientos sobre cómo pequeños cambios en las proteínas que regulan la expresión genética pueden tener un impacto decisivo en el desarrollo neuronal y abre nuevas vías para explorar futuras terapias», explica. MéndezInvestigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traslacional del Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.

La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento. no tiene una estructura tridimensional bien definido. “Estas son proteínas intrínsecamente desordenadas y muchas copias de ellas pueden unirse y formar gotitas de proteínas llamadas condensados, incluso visibles bajo un microscopio. En estos se almacenan moléculas inhibidas como el ARN mensajero (ARNm) que codifica otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados ​​pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, permitiendo la regulación dinámica de la expresión génica”, explica a ABC el IRB Barcelona Xavier Salvatella, investigador de ICREA y jefe del laboratorio de biofísica molecular del Instituto.

“En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es fundamental para mantener la estabilidad y dinámica de los condensados ​​formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, el los condensados ​​se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente. La información genética queda secuestrada en estos condensados ​​y no se expresa, lo que perjudica el desarrollo neuronal y está relacionado con la aparición del autismo”, explica Salvatella.

Disfunción irreversible

“Si los condensados ​​de CPEB4 no funcionan correctamente debido a la falta de microexón, esto puede provocar Alteraciones en el desarrollo neuronal. que se manifiestan por síntomas de autismo», coinciden los autores de la investigación. «Si este fragmento falta en la proteína, el funcionamiento de los condensados ​​se altera y la disfunción es irreversible», especifica Xavier Salvatella.

«Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión de microexones pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética», comentan los médicos. Carla García-Cabau Y TIENEAna BartomeuInvestigadores del IRB Barcelona y primeros autores del trabajo.

Implicaciones en el envejecimiento

El concepto que plantea este trabajo de regulación genética en las neuronas, mediante la formación de condensados, también podría tener implicaciones para el envejecimiento. Estos condensados, cuando se utilizan, pierden su plasticidades decir, la capacidad de ensamblarse y desmontarse, lo que podría impedir el buen funcionamiento de las neuronas y así favorecer el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, destacan los investigadores.

Uno de los hallazgos más prometedores del estudio es que la función de la proteína CPEB4, afectada por la ausencia de un microexón, podría restaurarse colocando un «fragmento artificial», es decir, una secuencia de aminoácidos en las células para revertir la asignación y potencialmente también los sintomas. “Vimos que al colocar el fragmento proteico faltante diseñado en el laboratorio, la alteración es reversible. Sin embargo, si falta el fragmento y no se repone la información genética, queda atrapado en los condensados ​​y la actividad neuronal se altera”, explica el jefe del laboratorio de biofísica molecular del IRB Barcelona.

“Aunque todavía estamos en la etapa de exploración, este descubrimiento es alentador y nos permite vislumbrar una posible enfoque terapéutico que restablece la función de CPEB4″, explica el científico del IRB. Los investigadores subrayan que este descubrimiento todavía necesita ser sometido a pruebas experimentales en profundidad, como estudios en modelos animales, y superar múltiples obstáculos técnicos.

“Queremos comprobar si lo que ocurre en los tubos de ensayo también ocurre cuando se aplica a células o neuronas, luego transferirlo a modelos preclínicos y finalmente probarlo en humanos”, afirma Salvatella. «Continuaremos explorando este mecanismo y sus implicaciones, con la esperanza de eventualmente poder traducir estos resultados en beneficios para los afectados para el autismo», concluye el investigador del IRB.

El estudio representa un paso importante en la comprender los mecanismos moleculares subyacentes al autismo idiopático y destaca la importancia de secuencias genéticas cortas en la regulación de funciones celulares críticas. Este trabajo fue posible gracias a la colaboración de varias instituciones y científicos de prestigio. Entre ellos destacan los médicos. jose lucasdel Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa) del CSIC/UAM de Madrid, y Rubén Hervás de la Facultad de Medicina Li Ka Shing de la Universidad de Hong Kong. Además, la investigación cuenta con la participación de grupos del Centro Linderstrøm-Lang de Ciencia de las Proteínas de la Universidad de Copenhague y de Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC). Ellos también colaboran Red de Centros de Investigación Biomédica en el Campo de Enfermedades Neurodegenerativas (Cibernizado) Instituto de Salud Carlos III en madrid, colegio universitario (Londres), y el universidad de barcelona (UB). Este proyecto fue financiado principalmente por el Agencia Estatal de Investigación (AEI) y la Consejo Europeo de Investigación (ERC).