Utilizando una sutil tecnología de edición de genes de segunda generación, lo consiguieron “apagar” un gen esencial en embriones humanos sanosdemostrando sin duda que nuestros primeros días de desarrollo siguen caminos significativamente diferentes a los del modelo animal.

El protagonista molecular de este descubrimiento es el NANOG, un gen considerado “guardián” de la pluripotencia, la capacidad de las células embrionarias primitivas de transformarse en cualquier tejido del cuerpo.

Desactivándolo en embriones humanos viables y restos de tratamientos de reproducción asistidaEl equipo de Niakan descubrió que los embriones son completamente incapaces de formar el epiblasto, el grupo celular que dará lugar al propio feto. Sin embargo, para sorpresa de los científicos, el embrión conservaba intacta su capacidad de desarrollar el endodermo primitivo, el tejido que genera el saco vitelino para nutrirlo.

En ratones, cuando este gen se desactiva, el fallo es completo en ambas estructuras, impidiendo la viabilidad del embrión.

Cirugía molecular sin daños colaterales

Sin embargo, el verdadero hito del trabajo, publicado esta semana en la revista “Nature”, no es sólo el “qué”, sino el “cómo”. Hasta ahora, los científicos intentaban estudiar la función de un gen en un embrión humano. Recurrieron a herramientas CRISPR/Cas9 clásicos, una tecnología que actúa como una especie de “tijeras moleculares” y que le valió a Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier el Premio Nobel de Química 2020.

El problema es que esta técnica provoca roturas de doble cadena en el ADN que las células cigotas humanas, muy vulnerables, reparar defectuoso. El resultado fue a menudo un desastre: reordenamientos cromosómicos, grandes deleciones y graves anomalías genómicas que arruinaron el experimento y destruyeron preciosos embriones.

Para evitar esta genotoxicidad, el primer autor del estudio, Oliver Bower, recurrió a los llamados «editores base» (en concreto, un editor de adenina llamado ABE8e). Esta herramienta, diseñada originalmente en el Broad Institute de Harvard y el MIT por el químico David R. Liu, también coautor del artículo, no corta el ADN. Actúa más como un una goma de borrar y un lápiz de precisión capaz de cambiar una sola “letra” del código genético (convirtiendo una adenina en guanina) en una posición ultraespecífica. El equipo apuntó con este bisturí al borde del exón 1 del gen NANOG, provocando un fallo de empalme que anuló la función de la proteína sin desestabilizar el resto del genoma.

Sin rastro de anomalías cromosómicas.

«Se trata de un estudio elegante y técnicamente ambicioso que aborda una cuestión fundamental de la biología del desarrollo humano», afirmó Dusko Ilic, profesor de ciencia de células madre en el King’s College de Londres, en una declaración al British Science Media Centre (SMC).

La técnica ha demostrado ser extremadamente eficaz: El 84,8% de las biopsias analizadas mostraron la edición deseada. Al realizar la secuenciación del genoma completo de las células, los investigadores confirmaron la ausencia total de pérdida de material cromosómico, un problema que acompañó a la CRISPR de primera generación.

Además, los investigadores perfeccionaron el método introduciendo los componentes de edición de precisión directamente junto a los espermatozoides durante el proceso de fertilización in vitro, realizado mediante inyección intracitoplasmática o ICSI.

Con esta maniobra simultánea lograron evitar casi por completo el «mosaicismo»uno de los grandes dolores de cabeza de la edición genética, que ocurre cuando algunas células se editan y otras no después de la primera división celular, generando confusión en los hallazgos clínicos.

Una forma de mejorar la procreación asistida

¿Por qué es tan importante localizar todas las piezas de este rompecabezas genético? La reproducción humana es un proceso sorprendentemente ineficiente. De cada cien óvulos fertilizados en condiciones naturales o de laboratorio, aproximadamente uno El 50% ni siquiera llega a la etapa de blastocisto.la forma que toma el embrión al cabo de seis días, y de los que lo consiguen, una gran proporción fracasa al intentar implantarse en el útero de la madre. Al comprender la coreografía exacta de genes como NANOG, la ciencia pretende revelar por qué fallan tantos embriones.

«Este tipo de investigación tiene el potencial de sentar las bases para futuros avances clínicos», afirma Norah Fogarty, investigadora del Centro de Terapia Génica y Medicina Regenerativa del King’s College de Londres. En el futuro, este conocimiento podría traducirse en nuevos protocolos para aumentar las tasas de éxito en los tratamientos de fertilidad, estancados desde hace años por debajo del 40%, y reducir el doloroso escurrimiento de los abortos espontáneos tempranos entre las parejas sometidas a ciclos de procreación asistida.

Advertencia sobre los “bebés de diseño”

A pesar del éxito técnico, la comunidad científica internacional quería construir un muro de precaución para evitar excesos sensacionales. El hecho de que la edición de bases sea una herramienta de investigación fabulosa y segura en el laboratorio no significa de ninguna manera que esté lista para ser aplicada en la clínica para implantar embriones modificados.

Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), recuerda en un análisis que esta técnica todavía genera de forma residual pequeñas inserciones o modificaciones en el ARN, y que la implantación de embriones modificados sigue estando terminantemente prohibida en los países firmantes del Convenio de Oviedo, como España.

«Este es el segundo artículo que utiliza editores de base sobre embriones humanos, después del depositado en el servidor de preimpresión bioRxiv, aún no publicado, pero que sin embargo fue comentado en la revista ‘Nature’ hace unas semanas», dijo Montoliu a SMC. “En este estudio, investigadores estadounidenses, dirigidos por Dieter Egli, demostraron cómo estos editores de bases podrían usarse para mutar múltiples genes, con fines terapéuticos, con alta eficiencia y prácticamente sin problemas asociados en otras partes del genoma”.

“Ambos artículos”, añade el investigador español, “demuestran que ahora es posible editar genéticamente embriones humanos de forma segura y eficiente con editores de base, a diferencia de lo que ocurrió con las herramientas CRISPR-Cas9 de primera generación, cuyo uso en embriones humanos (y en ratones o cualquier otra especie) se asocia con múltiples alteraciones impredecibles del genoma”, como ocurrió tras la desafortunada experiencia de He Jiankui en 2018, de la que nacieron tres hijas con los genes. editado que contenía cambios imprevistos.

Robin Lovell-Badge, líder del grupo en el Instituto Francis Crick, está de acuerdo: «Esto no debería intentarse sin una revisión y supervisión suficientemente rigurosas, así como sin conocer el nivel de aceptación pública».

Los autores insisten en que ante cualquier hipotético salto hacia la terapia génica hereditaria destinada a borrar las enfermedades familiares antes del nacimiento, es imperativo abrir un debate social amplio, ético y transparente.