Los detalles de este mecanismo aparecen en un estudio publicado en la revista “Science Advances”. La investigación revela que el bloqueo de una familia específica de enzimas provoca una “mermelada” monumental de colesterol dentro de la célula, anulando por completo la capacidad del tumor para impulsar su expansión.

Este enfoque se centra en los cánceres que tienen Mutaciones del gen TP53Conocido tradicionalmente como el “guardián del genoma” por su función supresora de tumores. Cuando este gen muta, lo que ocurre en aproximadamente la mitad de todos los tipos de cáncer, las células malignas comienzan a producir colesterol de manera incontrolable para su uso. Es precisamente esta dependencia la que les hace extremadamente vulnerable si se interrumpe su suministro logístico.

El escudo que frena el cáncer

Las investigaciones se han centrado en formas de cáncer de mama que son particularmente difíciles de tratar. Las alteraciones en el gen TP53 están presentes en más del 84% de los casos. tumores de mama triple negativos y en tres de cada cuatro casos HER2 positivo.

La Dra. Brooke Emerling, directora y profesora asociada del Programa de Metabolismo del Cáncer de Sanford Burnham Prebys, explica la relevancia de encontrar nuevas dianas terapéuticas para estos pacientes. «Normalmente, cuando los ratones pierden el gen TP53, condenado a morir de cancer dentro de cuatro a ocho meses”, contextualiza Emerling.

Sin embargo, al eliminar algunos quinasas específicas llamadas PI5P4KEl panorama ha cambiado completamente: «Los animales estaban 100% protegidos y nunca desarrollaron un tumor. El colesterol resultó ser una de las piezas que faltaban en este rompecabezas».

Hasta ahora, la oncología ha intentado utilizar medicamentos tradicionales como las estatinas privar a los tumores de este lípido, aprovechando su seguridad y uso generalizado. Sin embargo, la experiencia clínica muestra que los tumores eventualmente desarrollan resistencia a estos medicamentos. El nuevo descubrimiento propone, por tanto, una estrategia mucho más sutil y eficaz: no se trata de la ausencia de colesterol, sino de impedir que la célula sepa qué hacer con él.

Una cuestión de geografía celular

El secreto del éxito de este bloqueo reside en la ubicación de los orgánulos celulares. En las células tumorales con la mutación activa, en la periferia, muy cerca de la membrana externa de la célula, se encuentran unos compartimentos llamados lisosomas, responsables del transporte del colesterol. En esta posición estratégica, el colesterol entra en contacto directo con una proteína llamada mTORC1, una interruptor molecular que gobierna el crecimiento celular y esto generalmente no se controla en los procesos oncológicos.

Al eliminar las enzimas PI5P4K, la geografía de la célula cambia por completo. Sin estas herramientas logísticas, los lisosomas cargados de colesterol permanecen confinados dentro de la célula, agrupados cerca del núcleo.

El Dr. Ryan Loughran, investigador postdoctoral en el laboratorio de Emerling y coautor del trabajo, utiliza una metáfora marítima para ilustrar el fenómeno. «Cuando la ausencia de estas quinasas altera la posición de los lisosomas, se rompe el vínculo entre el colesterol y la proteína de crecimiento mTORC1; «Parecen dos barcos que se cruzan en la noche». Al no recibir la señal del colesterol, la vía de activación de mTORC1 se desactiva, lo que sumerge a la célula cancerosa en un estado de inanición simulada que detiene la progresión del tumor.

Los investigadores seguirán explorando el desarrollo de fármacos capaces de inhibir selectivamente estas enzimas PI5P4K. Al diseñar un tratamiento personalizado que interfiere directamente con la logística interna del tumor, esperan ofrecer una alternativa viable y específica a los pacientes con los subtipos de cáncer de mama más esquivos y resistentes a las terapias actuales.